Como otros aminoácidos forma parte de proteínas importantes para las células. Debido a las propiedades químicas de su grupo imidazol, la histidina forma parte del centro activo de numerosas enzimas con actividad catalítica ácido-base. Además, también gracias a su grupo imidazol, se coordina fácilmente con metales (Ni, Zn, Cu) lo que aumenta la capacidad de las plantas para resistir situaciones de estrés producidas por estos metales. Gracias a la histidina algunas plantas son capaces de acumular grandes cantidades de níquel en las raíces, se cree que esa hiper-acumulación de níquel tiene actividad defensiva contra algunas plantas.